材料系や生体分子系などの複雑系における機能は、分子間相互作用に起因する電子状態の変化として発現します。本研究では、巨大分子系を相互作用する小分子フラグメントの集合体として捉えるフラグメント理論を応用し、量子化学／分子力学（QM/MM）計算において、従来は事前知識として不可欠であった活性領域を、定量的かつ自動的に高速評価可能とする新たな手法を開発しました。 本手法により、QM/MM シミュレーションは分子機能の解析手法にとどまらず、分子設計に資する予測的計算手法へと発展することが期待されます。
量子分子シミュレーションを「経験」から「予測科学」へ
― 理論化学研究室が電子状態応答に基づく新しい QM/MM 設計原理を Advanced Science 誌に発表 ―
中央大学 理工学部 応用化学科 理論化学研究室（森 寛敏 教授）と、お茶の水女子大学の小澤 二千夏（博士後期課程1年）・黒木 菜保子 助教らの研究グループは、分子シミュレーション手法である QM/MM 法（量子力学／分子力学法）において、量子力学で扱うべき範囲を、電子の振る舞いに基づいて客観的に決める新しい設計原理を提案しました。本成果は、材料科学・生命科学・化学・物理学といった幅広い分野における概念的ブレークスルーを扱う国際学術誌 Advanced Science に採択されました。
私たちの身の回りにある材料や薬の働きは、分子同士がどのように結合し、どのような反応を起こすかによって決まります。こうした分子のふるまいを計算機の中で再現し、将来の性質を予測するのが量子分子シミュレーションです。しかし、原子の数が増えて巨大な系になるほど、すべてを厳密な量子力学で計算することは現実的に困難になります。
この問題を解決する代表的な手法が QM/MM 法です。QM/MM 法では、化学反応や分子認識に直接関わる「重要な部分」だけを精密な量子力学（QM）で計算し、それ以外の部分は計算コストの軽い分子力学（MM）で扱います。これにより、巨大分子系であっても実用的な時間で高精度な計算が可能になります。一方で、「どこまでを重要な部分として量子力学で扱うべきか」という判断は、長年にわたり研究者の経験や勘に頼ってきました。この点が、QM/MM 法が本当の意味で予測の科学を実現するうえでの大きな課題でした。
本研究では、この課題に対して新しい視点を導入しました。着目したのは、化学反応や分子認識が起こるときに必ず生じる電子状態応答です。これは、分子が反応したり相手の分子を認識したときに、電子の分布（電荷の偏り）が変わったり、分子軌道のエネルギーが変化したりする現象を指します。言い換えると、「どの部分の電子が、どれだけ反応に関与しているか」を示す手がかりです。
重要な点は、分子全体を小さな部分に分けて扱う 領域分割型の計算手法を用いれば、この電子状態応答を、比較的計算コストの低い簡単な計算から即座に調べられるということです。本研究では、この「迅速な電子状態応答」を解析することで、「ここまでが量子力学で扱うべき範囲である」と物理的な根拠に基づいて判断できる方法を確立しました。これにより、QM/MM の境界は恣意性なく定義され、異なる分子系や計算条件に対しても一貫した適用が可能になります。
実際にこの設計原理を、無機多孔性材料やがんの発生に関わる生体分子とその阻害薬など、性質の異なる複数の分子系に適用したところ、いずれの系においてもエネルギー評価は化学的に十分な精度を保ち、実験結果を後から説明するだけでなく、反応や分子機能を事前に見通す計算が可能になることが確認されました。また、本原理は特定の計算手法に依存しないため、密度汎関数法（DFT）や非経験的（ab initio）手法など、種々の高精度量子化学計算へも自然に拡張できます。
本研究の意義は、QM/MM 法を「熟練した研究者の経験に支えられた職人技」から、誰が使っても同じ判断ができる予測・設計のための理論基盤へと進化させた点にあります。今後は、この電子状態応答に基づく設計原理を、機械学習や AI 技術、さらには実験データと組み合わせることで、複雑な材料や反応系に対する予測科学の今後の発展や設計の自動化へとつながることが期待されます。
掲載誌 Advanced Science (WILEY)
Ozawa N., Kuroki N. & Mori H.*,
Ligand-Induced Electronic Response Enables Predictive QM/MM Simulations
Adv. Sci. 2025, in press. DOI: 10.1002/advs.202519137
